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Bacteriófagos y endolisinas como estrategias de control de riesgos microbiológicos en alimentos
El aumento de resistencias antimicrobianas es una de las grandes preocupaciones sanitarias de nuestro tiempo y es necesario encontrar medidas alternativas a los antibióticos que constituyan herramientas para la lucha contra las enfermedades. Una de ellas son los bacteriófagos, virus bacterianos, con una forma de actuación muy diferente a la de los antibióticos y con numerosas aplicaciones en la cadena alimentaria
4 de mayo de 2020, 10:05
Los bacteriofagos o fagos son virus que infectan a las bacterias y parasitan su maquinaria enzimática. Aunque fueron descubiertos hace más de un siglo, en 1915 por
Frederick W.Twort, no ha sido hasta en los últimos años cuando ha despertado un gran interés general por suponer una alternativa al uso de antibióticos. Los bacteriófagos son ubicuos y, de la misma forma que las bacterias, pueden encontrarse en todo tipo de ambientes: fríos, cálidos, áridos, desérticos, acuáticos, ácidos etc. Suponen, además, la entidad biológica más abundante del planeta.
Desde su descubrimiento, se ha estudiado su uso para prevenir y tratar infecciones bacterianas y `terapias fágicas', para tratar enfermedades en humanos, se estudiaron desde los años 40 en la Europa del Este, cuando al mismo tiempo, el uso de antibióticos estaba en plena eclosión en la Europa Occidental.
¿Cómo actúan los bacteriófagos?
Los fagos presentan numerosas ventajas, siendo una de las más atractivas su gran especificidad, es decir, infectan a un determinado grupo de bacterias, a nivel de género, especie o incluso serotipo, por lo tanto, no suponen un problema para el resto de microbiota beneficiosa, algo que sí ocurre con el uso de antibióticos. Por otro lado, se propagan junto con las bacterias y pueden evolucionar junto con ellas, lo que minimiza la aparición de resistencias. Están ampliamente distribuidos en la naturaleza y son inocuos. En cuanto al mecanismo de acción de los bacteriófagos, es importante destacar que la infección de la célula huésped puede dar lugar a dos ciclos vitales diferentes: el lítico y el lisogénico. En el primer caso, los bacteriófagos se replican en el huésped hasta provocar la lisis celular. En el segundo caso, el material genético del fago se integra en el genoma bacteriano, dando lugar a una
modificación genética. El ciclo lisogénico, por su parte, debe ser evitado al no lograr el objetivo de inactivación celular perseguido.
modificación genética. El ciclo lisogénico, por su parte, debe ser evitado al no lograr el objetivo de inactivación celular perseguido.
En el siguiente esquema se muestran las fases de reproducción de los bacteriófagos en su ciclo lítico:
•Adsorción: los bacteriófagos se unen a los receptores en la membrana de las bacterias a través de las fibras de la cola o de alguna estructura análoga.
•Penetración: tras la adsorción, el fago utiliza una lisozima que se encuentra en la cola, para perforar la pared bacteriana y liberar su ADN en el interior de la bacteria.
•Síntesis de los ácidos nucleicos y las proteínas víricas.
•Ensamblaje de las partículas fágicas.
•Liberación de las partículas fágicas: los fagos lisan sus células huésped al final de la fase intracelular, utilizando diversos enzimas, como, por ejemplo, lisozimas o endolisinas, que provocan la ruptura de la membrana y la pared celular.
De esta manera, a partir de un fago se producen nuevas generaciones de virus listas para actuar sobre el resto de las bacterias, originando una reacción en cadena que elimina al microorganismo.
Aplicación de bacteriófagos en la cadena alimentaria
La aplicación de bacteriófagos ha despertado mucho interés debido a la preocupante aparición de cepas de patógenos bacterianos resistentes a antibióticos, haciendo necesaria la búsqueda de alternativas, tanto para la aplicación en el ámbito clínico, como para el tratamiento de enfermedades en animales y para asegurar la inocuidad de los alimentos.Los bacteriófagos pueden ser aplicados en diversos ámbitos, entre otros: para cura de enfermedades e infecciones en humanos, para la lucha frente a fitopatógenos en agricultura, como alternativa al uso masivo de antibióticos en ganadería y para el control de patógenos en alimentación.
Aunque a nivel europeo no existe regulación alguna que prescriba su uso, en el año 2006, la FDA aprobó como GRAS (Generally Recognized As Safe) el
ListexTM P100, primer producto basado en fagos antiListeria que se puede usar como coadyuvante tecnológico en el procesamiento de alimentos susceptibles a
Listeria monocytogenes. Otros productos han sido desarrollados desde entonces, como son
PhageGuard S. y
Ecoshield® contra
Salmonella y
E, coli O157, respectivamente.
A partir de un fago se producen nuevas generaciones de virus listas para actuar sobre el resto de las bacterias, originando una reacción en cadena que elimina al microorganismo
La aplicación de fagos para el control de microorganismos patógenos en producción primaria presenta una prometedora solución al uso de antibióticos para el control de enfermedades en animales y control de zoonosis, especialmente para la lucha contra microorganismos persistentes, donde las medidas actuales para prevenir su presencia no han conseguido el efecto deseado.Existen diferentes estudios científicos que avalan la aplicación de bacteriófagos a nivel primario, demostrando que su uso es efectivo para la prevención de patógenos bacterianos en animales. 
En aves se han obtenido buenos resultados reduciendo la infección de Salmonella. En el ganado porcino se ha observado la disminución de E. coli y Salmonella y en ganado vacuno han demostrado funcionar frente a E. coli O157: H7. El panel Biohaz (Peligros Biológicos en seguridad alimentaria) de la EFSA, tras realizar una evaluación del impacto de determinadas medidas antes y después del sacrificio animales, ha presentado entre sus recomendaciones el estudio de la aplicación de bacteriófagos.
En el caso de Campylobacter spp. en aves que, hoy en día, es el mayor causante de gastroenteritis de origen bacteriano en Europa y Estados Unidos, Ainia ha participado junto con la empresa holandesa Micreos, líder europeo en la producción de bacteriófagos, y las firmas Nutreco y Betelgeux en un proyecto europeo Eurostars para la obtención de bacteriófagos frente a Campylobacter. A nivel de producción primaria vegetal, también se ha probado la eficacia de bacteriófagos frente a bacterias fitopatógenas tras su aplicación en campo. Ainia está participando en un proyecto europeo (XF-Actors) para el control de Xylella fastidiosa, la bacteria responsable de la devastadora enfermedad en olivos, que ha supuesto grandes pérdidas en Italia y que amenaza con expandirse en nuestro territorio, tras los casos ocurridos en las Islas Baleares y Alicante.
Los bacteriófagos pueden también actuar a nivel de alimentos procesados, como bioconservantes innocuos, suponiendo una alternativa al uso de conservantes químicos, cada vez más restringidos por las autoridades y cuestionados por el consumidor. La inclusión de los bacteriófagos en los envases del alimento para proporcionarle de una funcionalidad dirigida a la inactivación de un determinado patógeno, también está siendo estudiada en Ainia, como parte del proyecto europeo Refucat, cuyo objetivo es la obtención de envases biodegradables y bioactivos capaces de alargar la vida útil del producto.
Otros retos con los que se encuentran las industrias alimentarias es la persistencia de determinados patógenos, como es el caso de Listeria monocytogenes, entre otros. Esta persistencia viene dada por su capacidad de formar estructuras complejas, denominadas biofilms, que dificultan su eliminación mediante los sistemas tradicionales de limpieza e higienización, además de poner en riesgo la calidad, estabilidad y seguridad de los productos fabricados. Existen, a este respecto, estudios encaminados a probar la eficacia de la aplicación de fagos sobre biofilms de varios microorganismos como la Listeria monocytogenes o la Pseudomonas fluorescens, y también se ha estudiado los efectos sinérgicos de bacteriófagos con productos de limpieza alcalinos frente a biofilms de Escherichia coli O157:H7. (Foto 2).
Endolisinas, otras alternativas
Debido a su naturaleza, los bacteriófagos pueden presentar algunas limitaciones en su aplicación como estrategias antimi
crobianas. Al tratarse de organismos ‘vivos’, puede tener capacidad de trasmitir genes a los organismos donde se replican, lo que se denomina como transducción génica y que ocurre cuando los bacteriófagos entran en ciclos lisogénicos. Su alta especificidad puede provocar limitaciones en su espectro de actuación a la hora de su aplicación a determinados grupos bacterianos, pudiendo ser no eficaces frente a ciertas especies o incluso ciertas cepas microbianas. Así mismo, pueden presentar limitaciones en su estabilidad, ser sensibles a ciertos tratamientos de conservación y complejos de producir a gran escala, según los casos.
Debido a estas limitaciones, en los últimos años también se está estudiando el uso de compuestos producidos por los bacteriófagos, como son las endolisinas. Estas enzimas se producen al final del ciclo lítico y son capaces de hidrolizar el peptidoglicano presente en la pared celular de la célula huésped. Las endolisinas son específicas a nivel de especie y, por tanto, gozan del mismo carácter innocuo de los bacteriófagos, aunque presentan menor especificidad que estos y no producen resistencias microbianas, ya que su diana son regiones conservadas de la membrana celular.
Un atractivo de las endolisinas es la facilidad de su obtención, ya que se pueden producir de forma recombinante, al igual que otras enzimas, lo que abarata los costes y, por otro lado, no generan controversia en su utilización, por no tratarse de organismos ‘vivos’.Aunque son de más reciente desarrollo, ya existen estudios que prueban la efectividad de las endolisinas frente a patógenos bacterianos. Se ha estudiado el efecto de la aplicación de endolisinas sobre
Staphylococcus aureus, productor de toxinas en leche de vaca, lográndose una importante letalidad.
Un atractivo de las endolisinas es la facilidad de su obtención, ya que se pueden producir de forma recombinante, lo que abarata los costes y, por otro lado, no generan controversia en su utilización, por no tratarse de organismos ‘vivos
La contaminación de los alimentos por bacterias patógenas y, consecuentemente, el riesgo sanitario asociado a esta contaminación pueden ocurrir en cualquier punto de la cadena de producción del alimento, desde su producción primaria en campo o granja hasta en el envasado y distribución del producto final. El empleo tanto de bacteriófagos como de endolisinas puede ser considerado una estrategia prometedora de prevención y control específico de la contaminación en cualquier punto de la cadena alimentaria, suponiendo un salto cualitativo en la minimización de los riesgos microbiológicos.
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